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高效送风口风险评估报告
发布时间:2015-09-07 08:31:41   浏览:3176

高效送风口风险评估报告

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×××生物制药工程有限公司

 

1 目的

运用缺陷分析质量工具之一《潜在失效模式和后果分析》的方法,找 到能够避免或减少这些潜在失效发生的措施,降低高效净化单元在运行过 程中的风险。

 

2 范围

适用于本公司洁净区域内的所有高效净化单元。

 

3 定义

3.1 失效

在规定条件下(环境,操作,时间)不能达成既定的功能;

在规定条件下,产品的参数值不能维持在规定的上下限之间。

3.2 潜在失效模式及后果分析(FMEA)

潜在失效模式及后果分析(FMEA: Potential Failure Mode and Effects Analysis),是一种系统化的可靠性定性分析方法。通过对系统各组成部分 进行事前分析,发现、评价产品、过程中潜在的失效模式,查明其对系统 的影响程度,以便采取措施进行预防的分析方法。FMEA 依靠的是对工艺和 产品本身的理解,FMEA 方法将复杂的工艺分割成小的可管理的步骤进行分 析。

FMEA 有三种类型,分别是系统 FMEA、设计 FMEA 和过程 FMEA,本质 方法没有区别,主要是针对的对象不同:

 

-1 FMEA 涵盖的全过程

SFMEA ——  对产品开发过程策划综合评估,通过系统子系统分系统不 同层次展开自上而下逐级分析更注重整体性逻辑性。

DFMEA ——  对设计输出评估识别和消除产品及每一零部件的设计缺 陷。

PFMEA ——  对工艺流程的评估识别和消除制造、服务过程中每一环 节的潜在隐患。

 

4 职责

4.1 工程部负责起草 PMEA;

4.2 工程部、项目部、质量部负责审核 PMEA;

4.3  总经理部负责批准 PMEA。

 

5 程序

5.1 概述

高效送风口高效过滤器+送风口等,又被称之为高效净化单元)是一种提供洁净环境的空气净 化单元,可灵活地安装在需要高洁净度空气的工艺点上方。它主要由送风 口、高效空气过滤器、散流板等组成,制药厂所用高效过滤器的边框要求为铝合金或者不锈钢材质,送风口的材质可以是 A3 钢喷塑、铝合金和不锈 钢。

×××生物制药工程有限公司,在净化生产车间的 B 级、C 级、D 级区 域内都使用高效净化单元来提供净化空气。并且采用顶送、侧下回的气流 流行模式,送风量根据房间体积和产尘源的情况而定。

A 级层流虽然也是用高效过滤器来提供净化空气的,但它的要求更高、 情况更复杂(还有风速均匀性要求)。为此,没有将 A 级层流的风险评估列 入本文中进行,而是将它单独地来进行风险评估。

5.2 确定功能要求

高效净化单元的功能是在运行过程中,能够满足 GMP 规范和 GB 50591-2012 所赋予的工艺要求。

高效过滤器的过滤效率:≥99.97% 高效过滤器的泄漏率:≤0.01%

该要求与 ISO 14644 和 EN 1822 中的描述基本一致,与 PIC/S、ISPE、EU GMP 和 FDA cGMP 中的要求相类似。

一般在高效过滤器安装完成后,就基本没有条件再来进行过滤效率的检查,通常只是检测它的泄漏率(简称检漏)是否符合要求。检漏的周期 按照相关法规的要求,也只是每半年~一年进行一次。

5.3 描述失效的后果

高效净化单元的失效有两个情况,一种是高效过滤器产生泄漏;另一 种情况是高效过滤器被所积尘埃堵塞。

5.3.1 一旦高效净化单元产生尘埃粒子的泄漏

它的空气过滤效率就达不到 99.97%,或者泄漏率就大于 0.01%。对于 可最终灭菌的注射剂来说,结果会造成成品中不溶性微粒和可见异物的增 加。对于非最终灭菌的注射剂来说,严重时可能还会导致成品的无菌指标 不合格。

药品的出厂检验是通过抽检来进行的,根据抽样检测的概率计算公式:

P =(1-q)n

式中:q——问题产品的比率;

n——抽检样品的数量;

p——在问题产品的比例为 q、抽样数量为 n 的前提下,成品检 验为合格而被放行的概率。

假设:问题产品的比例 q 为 30%,抽样的数量为 2 个,根据概率计算 公式,则有P =(1-30%)2=(1-0.3)2= 0.72 = 49%

可见检验判为合格的概率接近 1/2 了,也就是说这样的产品两批中就 由一批被检验为合格。这样会影响到患者用药的安全性,给市场带来很大 的风险。

 

公式也可参考图片:

 

5.3.2 一旦高效净化单元被所积尘埃粒子堵塞 它的送风量就会下降,净化区域的换气次数也就降低。不能够起到有效的净化作用,同时房间之间的压差也会受到影响。 然而,上述两种失效的情况是完全可以通过检测来发现的,只是说这种检测是间歇性地(半年~一年)进行的。平时的在线监测还不能够代替上 述失效的检测,这样就存在一定的风险了。

5.4 评估严重度(SEV)

我们将潜在的失效后果按照严重程度进行排序,并对每个严重程度用 分值来进行量化。

 

-1  后果严重度等级表

风险系数

分值

水平

定       义

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

严重性

(SEV)

 

10

严重影响

严重违反 GMP 规定,并确认影响到产品的质量,导致整 批产品的报废

 

9

很高

直接影响产品质量,此风险导致产品不能使用,直接违反

GMP 原则,危害人体健康

 

8

高影响

直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整 性或可跟踪性。未能完全符合 GMP 原则

 

7

 

明显影响

影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或 可跟踪性。未能符合一些 GMP 原则,可能引起检查或审 计中产生偏差

 

6

中等

尽管还不存在对产品或数据的相关影响,但直接影响产品 质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性

 

5

尽管不存在对产品或数据的相关影响,但仍间接影响产品 质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性

 

4

 

很低

尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响,但对产品质 量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍 产生较小的影响

 

3

 

轻微

尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响,但对产品质 量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍 产生轻微影响

 

2

很轻微

尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响,但已经边于 行动的警戒线

1

无影响

对产品质量没有可识别的影响

由于本文的风险评估不涉及到 A 级层流(A 级层流的风险评估单独进 行),所以后果的严重性等级不会达到 10 分的极端情况。

5.5 确定原因

采用“头脑风暴”针对需要的功能,列出潜在的所有失效模式。

 送风口箱体设计不合理,导致焊接部位的泄漏;

  高效过滤器与送风口衔接部位密封的泄漏;

 高效过滤器本身过滤层的泄漏;

 PAO 浓度检测口(或发烟口)的泄漏;

 高效过滤器的设计和实际运行风速过快,导致产品参数超出范围;

 由于初、中效的前期除尘效果不佳,导致高效过滤器过早堵塞。

5.6 评估频度(OCC) 将潜在失效出现的可能性进行分级,并对可能性进行量化来表示。

-2  失效发生频度等级表

风险系数

分值

水平

定        义

 

 

 

 

 

 

 

频度

(OCC)

10

几乎全部

>1/2

9

非常多

≤1/2

>1i/5

8

大量

≤1/5

>1/10

7

较多

≤1/10

>1/50

6

一般

≤1/50

>1/100

5

偶然性缺陷

≤1/100

>1/500

4

微量缺陷

≤1/500

>1/2000

3

缺陷较少

≤1/2000

>1/15000

2

小概率

≤1/15000

>1/150000

1

极少

≤1/150000

 

5.7 纠正预防(消减)措施的描述

为了符合 2010 版 GMP 的规范和 GB 50591-2010 的要求,我们调研了 众多高效净化设备的生产厂家,在现有国内高效净化单元产品的基础上进 行优化选择。采取了纠正预防(消减)措施,从而最大限度的降低高效净 化单元的风险,保障产品的质量,降低药品生产工程的风险。

一些纠正预防措施为净化设备公司多年实践的积累的经验(如:康菲尔、Rfilter等),以下为纠正预防措施的具体描述。(参考http://www.fenglins.com/category/gaoxiaosongfengkou/

5.7.1 降低高效净化单元尘埃粒子泄漏的措施

(1)提高送风口箱体设计的合理性,减少焊接部位泄漏的可能性

在 2010 版 GMP 实施前,国内没有要求用 PAO 来进行检漏。所以对送风口的设计存在许多不合理的地方,这些不合理的地方成为送风口焊接泄 漏的潜在风险。原来压条密封送风口的设计没有考虑 PAO 气溶胶这样的穿 透性,其外形见图-2 所示。

 

 -55老式送风口图片   -3  77

这种焊接上去的密封面,虽然它与边框是满焊的,并且还经历过喷塑。 但从实际情况来看,还是存在着 PAO 泄漏的很大风险。为了适应 PAO 检漏 的需要,改进后的送风口设计如图-3 所示。

它的密封面是折边而来的,所以泄漏的可能性很小了,只存在一个 45⁰ 角相拼部位的焊接。按照这个思路做成的送风口成品如图-4 所示,它的焊 接面即使渗漏也不会进净化区,而是渗漏进入工艺层。

目前康菲尔、苏州华泰(原来的苏净华泰)、Rfilter等生产的送 风口都是这个形式。康菲尔是用铝合金的型材来制作送风口的,苏州华泰 和Rfilter是 A3 钢喷塑的。

 

 -4  新型送风口图片      -5  85

(2)降低高效过滤器与送风口衔接部位密封的泄漏可能性 市场上高效过滤器与送风口的密封形式有以下三种形式:

以前高效过滤器与送风口的密封都是采用压条来进行的,不可避免的 会存在接缝(见图-5),考究一点的这个接缝做一个雌雄搭扣。这种压条虽 然有一定的弹性,但要保证 PAO 检测时泄漏率小于 0.01%,还是很难做到 的。即使当时勉强做到了,在经历一次停产后,由于密封材料的热变形不 同和老化,情况就变得更加困难了。

 聚氨酯发泡树脂的密封形式

 -6  聚氨酯发泡树脂密封条形式

这种形式是对上述弹性压条密封的改进,整个的密封条没有接口, 它的弹性更好、耐老化程度也很强。它是在高效过滤器的边框上预先开一 条槽,然后用机械将聚氨酯发泡树脂注入该槽内(见图-7 所示)。发泡后自 然形成一圈密封条,该密封条光滑、平整、没有接头。

 

-7  聚氨酯发泡树脂注入设备

 

 液槽密封的形式

液槽密封的形式能够更好的解决 PAO 检测的泄漏问题,而且安装方 便,液槽密封高效过滤器见图-8 所示。

 

-8  液槽密封高效过滤器

 

液槽密封果冻胶的选用也是非常关键的,康斐尔过滤设备(昆山)有 限公司采用美国 WM Plastics Inc 公司的果冻胶。并且在配置时严格控制固化 剂的比例,用试验来控制其表面张力。使果冻胶形成合适的表面张力,既 具有良好的“修复记忆性”还具有良好的“吸合密封性”,从而保障 PAO 检 测际使用时不会出现渗漏。

在高效的安装过程中如果对中不好,插入液槽果冻胶中的刀偏向任意 一侧也会引起泄漏。康菲尔和Rfilter的送风口,在它的送风口边上 有限位装置。高效插入时靠着这个限位装置,能够确保密封的刀插在中间。 插入后的锁住装置还能够避免刀口接触高效液槽的底边,是国内设计相对 最合理的。

另外过滤器液槽位置的不同,也还是稍有一些差别。图-3 所示的是液槽在高效过滤器下方的设计图,液槽在高效上方的送风口设计见图-9  所示。

 

-9  液槽在上面的设计图

 

高效过滤器液槽的设计一个在上方、一个在下方,单从密封的效果来看不存在差别。液槽设计在上面的(图-9 所示),那在液槽的下面与送风口 边框和高效的边框间存在一个循环不到的气流死角。液槽设计在下面的(图-3  所示),类似的气流死角不在净化区域,但上游浓度的检测会存在差异(PAO 气溶胶浓度较实际偏大)。所以上述两款送风口设计方式(图-3 和图-9)各有长处,也各自存在一定的弊端。

(3)降低高效过滤器本身的泄漏 高效过滤器的泄露带来的风险相对较大,新版 GMP 后实施后,国内颁布了 GB 50591-2010 的标准。但对国产滤纸却没有进一步的标准来规范, 所以采用进口的 HV 滤纸是降低风险的唯一选择。当然,过滤效率的效率要 达到 99.97%,必须采用 H14 的高效过滤器。康斐尔过滤设备(昆山)有限 公司过滤器采用的是进口 HV 滤纸,机器用点熔胶来对滤纸进行固定,自动 进行折纸,减少人工折纸和插入固定滤纸的“梳子“对滤纸表面所造成的 伤害。

高效过滤器的检漏要半年或一年才进行一次,所以该项风险相对来说 是最大的。我们化解该项风险的有效办法是,将发生的可能性尽量降到最 低。目前国内能够做到对每台出厂的过滤器进行检测的厂家屈指可数,康 斐尔、剑桥、华泰列入其中。他们的的每台高效过滤器有唯一的编码,并 与检测报告书相对应。

 

-10 EN1822 中最易穿透粒径分布图

 

一般在工厂做 PAO 检测时,气溶胶的粒径为 0.3µm(热发)、0.5µm(冷 发)。康斐尔过滤设备(昆山)有限公司在出厂检测时,是用癸二酸二(2- 乙基)己酯(DEHS)来进行过滤效率测试和检漏的。DEHS 气溶胶的粒径为0.2µm,该粒径与 MPPS(Most Penetrating Particle Size)的粒径 0.18µm 最 为接近(见图-10)。

而且康斐尔过滤设备(昆山)有限公司是在上游气溶胶浓度 20~80μg/L, 面风速 0.6~0.9 米/秒(一般送风口的高效靠近上限,用于层流的高效靠近 下限)的标准情况下检测过滤效率和泄漏率的。

康斐尔过滤设备(昆山)有限公司的高效过滤器,在两面都带有喷塑 的金属网,他的目的就是保护高效过滤器在包装、运输和安装过程中对滤 纸的伤害。

(4)降低 PAO 浓度检测口(或发烟口)的泄漏可能

在送风口上 PAO 浓度检测口(或发烟口)是贯穿高效过滤器上下游的(见图-4 所示),所以它的泄漏就等于高效的泄漏。为此,康菲尔和昆山市 珐玛德克采用的是进口成熟产品。在与框架的密封处,除放置丁基橡胶密 封垫外,还用硅胶来进一步的确保不泄漏。

在图-4 所示的送风口中,使用了两个活接口。一个是用来 PAO 气溶胶 发尘的,另一个是检查上游浓度的。在实际情况中,我也可以只用一个活 接口的做法。它既作为 PAO 气溶胶的发尘口,又作为上游气溶胶浓度的检 测口。将两个密封点降为一个密封点,减少了泄漏的可能性,苏州华泰的 送风口就是着用做的。

(5)降低设计和实际运行的风速,提升高效运行的可靠性 上面已经提到高效过滤器在工厂做检验时,都是有一个标准风速和上游气溶胶浓度的。如果我们高效的实际运行风速超过该标准风速,那么此 时的过滤效率会低于报告书上的,同时泄漏率也会超过报告书上的。所以 如果我们高效的实际运行风速低于该标准风速,那么运行的可靠性就相对 提高了。

另外,从暖通设计的概念中我们可以了解到:

  风量∝风速

  阻力∝(风速)2

  风机功率∝(风速)3 由于阻力与风速的二次方成正比,当风速提高一倍时,它的阻力将是原来的 4 倍。

由于风机的功率与风速的三次方成正比,当风速降低一半时,风机的功率可以降低约 88%。 这提示我们在净化设计的时候,可以选择较大的开孔率、规格大一点的高效过滤器。虽然建造时的成本有所增加,但对日后的运行成本和可靠 性都是非常有利的。

最后还要强调一下在设计过程中,洁净风柜的风机应采用变频的形式, 避免风机突然启动的冲击力损坏高效过滤器。

5.7.2 降低高效过滤器过早堵塞的可能性 初效过滤器(G1~G4)用作对新风机大颗粒尘埃的过滤,主要作用为去除>3μm 的尘埃。中效过滤器(F5~F9)用作末级过滤器的预过滤(有些 公司会在中效后再安装亚高效,进一步对高效保护),主要作用为去除 1~3μm 的尘埃。

国内市场上的初、中效过滤器一般都不检测,有些甚至于根本没有中 效过滤器,用的都是初效过滤器。这样就导致部分细粒子直接由高效来承 担,影响了高效的正常使用寿命。我们选用康菲尔或者昆山珐玛德克的初、 中效过滤器,他们对批产品是进行检测的,也不会有用初效充当中效的现 象发生。

 

 -11  蓬松玻纤毡

 

用于制作初、中效的材料一般有无纺布和蓬松玻纤毡两种,蓬松玻纤 毡的价格相对于无纺布要高一些。蓬松玻纤毡的初阻力也会相对于无纺布 高一些,但是蓬松玻纤毡(见图-11)的容尘量要比无纺布优秀得多。

选用合适几何形状的初、中效过滤器(见图-12),增加它的容尘两,也能够起到对高效过滤器的保护作用。有条件的还可以在中效后面加装亚 高效过滤器,进一步的对高效过滤器加以保护。

 

-12  初、中效的几何结构形式

 

考虑到外界环境的空气条件不是很好,在洁净风柜的进风口加装尼龙 过滤网(见图-13),来对初、中效进行保护。这个滤网是可以反复清洗使 用的,使用一周后就会看到它表面积聚的灰尘和虫子。该滤网一备一用, 可减少初、中效的更换频率。

 

-13  新风过滤网

 

5.8 评估探测度(DET) 探测度的直接功能是评定现有的控制对失效后果的检测程度,我们将其也按照等级来用分值表示。

 

-3  失效能被检测的等级表

风险系数

分值

水平

定       义

 

 

检测度

(DET)

10

几乎不可能

问题不能被检测或不能被分析到(0%)

9

极少

没有可行的检测手段,偶尔能被检测到(0~0.1%)

8

问题有时能被检测到,但很难被检测不到[0.1~1%)

7

很低

发生问题有时能被检测到,检测到的可能性较小[1~5%)

 

 

6

发生问题有时能被检测到,不太容易被检测到[5~30%)

5

中等

发生问题基本能够被检测到[30~60%)

4

中等偏高

问题检测到的可能性较高[60~80%)

3

问题被检测到的可能性高[80~90%)

2

非常高

出现问题时检测到的可能性非常高[90~100%)

1

几乎肯定

发生问题能够正确无误地被检测到(100%)

注:表格中采用了开区间与闭区间的表示方法。

 

5.9 计算风险度

根据概率的加法法则,功能要求风险发生的概率是各个相互独立风险 点概率的总和, 所以我们将单个风险点的标准定得相对低一点。

 -4  单个风险点评估标准

RPN=S×O×D

风险水平

定         义

RPN<30

可接受

30≤RPN<90

考虑改进措施

RPN≥90

不可接受,或需要整改

注:风险度(RPN)=  严重度(SEV)X  频度(OCC)X  探测度(DET)

失效模式及后果分析表(表-5)中通常情况是指国内市场产品的普遍情 况,我们采用了随后的纠正预防(消减)措施。从消减后的 RPN 数据可以 看出,总的风险度已经降低至 20 以下,大大的低于我们设立的可接受标准。 然而要说明的是,在这种情况下并不意味着已经没有风险了。在我们 药品生产过程中,始终具有潜在的风险。我们通过对系统进行风险评估, 采用纠正预防(消减)措施,只是找到一个风险相对较低的系统来运行。 在实际药品生产过程中,我们不能够掉以轻心,仍然需要有较高的警惕性,来洞察任何偏差和风险的发生。

 

-5  失效模式及后果分析表

功能 要求

 

潜在的失效模式

潜在的 失效后果

通常情况

RPN

 

实施的纠正预防(消减)措施

消减后

RPN

S

O

D

S

O

D

过 滤 效 率 ≥ 99.97%, 泄 漏 率 ≤ 0.01%

送风口箱体设计不 合理的泄漏

 

 

 

 

 

 

 

直接影响产品质量要素或工艺与 质量数据的可靠性、完整性或可 跟踪性。未能完全符合 GMP 原则

 

8

 

3

 

1

 

24

1、 采用密封面折边形成的工艺;

2、 45⁰角相拼部位采用满焊。

 

8

 

1

 

1

 

8

 

高效过滤器与送风 口密封的泄漏

 

 

8

 

 

5

 

 

1

 

 

40

1、采用液槽密封的结构,而非干式密封的形式; 2、采用美国 WM Plastics Inc 公司的果冻胶; 3、控制果冻胶其表面张力,既具有良好的“记忆 性”还具有良好的吸合密封性。

 

 

8

 

 

2

 

 

1

 

 

16

 

 

高效过滤器本身过 滤层的泄漏

 

 

 

8

 

 

 

5

 

 

 

1

 

 

 

40

1、进口 HV 滤纸,用点熔胶来对滤纸进行固定;

2、用 DEHS   气溶胶进行出厂检测,粒径接近于

MPPS;

3、检测时上游气溶胶浓度 20~80μg/L、面风速 0.9 米/秒,增加了检测的强度; 4、高效过滤器的两面有喷塑金属网来保护滤纸的 表面。

 

 

 

8

 

 

 

2

 

 

 

1

 

 

 

16

PAO 浓度检测口(或 发烟口)的泄漏

 

8

 

2

 

1

 

16

 

 

8

 

2

 

1

 

16

 

高效过滤器的设计 和实际运行风速过 快

 

 

8

 

 

3

 

 

1

 

 

24

1、选择较大的开孔率、规格大一点的高效过滤器, 降低高效过滤器的运行风速; 2、洁净风柜风机采用变频的形式,减少对高效的 冲击。

 

 

8

 

 

2

 

 

1

 

 

16

高效过滤器堵塞, 导致风速降低。影 响净化的效果和房 间的压差

影响产品质量要素或工艺与质量 数据的可靠性、完整性或可跟踪 性。未能符合一些 GMP 原则,可 能引起检查或审计中产生偏差

 

 

7

 

 

3

 

 

1

 

 

21

1、选择康菲尔或者Rfilter的初、中效过滤器;

2、用玻纤毡的初、中效滤材,增加其相对容尘量;

3、使用适当几何形状的初、中效过滤器,增加其 绝对容尘量。

 

 

7

 

 

2

 

 

1

 

 

14

 

文章来源:http://www.fenglins.com/

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